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Duas classes de terapias incretinomiméticas, os análogos do GLP-1 e os inibidores da enzima DPP-IV, ampliam as opções de tratamento do diabetes mellitus, uma doença com projeção de crescimento explosivo nas próximas décadas (Por Valquiria Dinis e Cecília Proença) janeiro 3, 2009

Filed under: terapias incretinomiméticas — lahad @ 12:00 am

bh0848_nori301Uma epidemia mundial de diabetes mellitus (DM) está em curso. Em 1985, a estimativa era de que existissem 30 milhões de diabéticos no mundo todo. Em 2030, o número de portadores do distúrbio deve ser dez vezes maior − 300 milhões. A projeção desse crescimento explosivo consta das Diretrizes Brasileiras publicadas pela Sociedade Brasileira de Diabetes, em 2007. O aumento da expectativa de vida, a urbanização crescente e o estilo de vida predominante nas cidades, caracterizado por má alimentação e vida sedentária, explicariam essa projeção epidêmica. A taxa de mortalidade envolvendo o DM é outro dado sinistro. Atualmente, 800 mil diabéticos morrem por ano no mundo. E o total seria subestimado, segundo os especialistas, já que as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, associadas ao DM, acabam, muitas vezes, responsabilizadas por parte dos óbitos. O termo diabetes envolve um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos, que tem etiologias diversas, mas apresenta em comum a hiperglicemia crônica, acompanhada de alterações no metabolismo dos carboidratos, lipídeos e proteínas. A doença é resultado da secreção inadequada de insulina pelas células betapancreáticas ou deriva de defeitos na ação da insulina ou ainda tem a ver com a associação destes dois efeitos. O diabetes tipo 2 é de longe o tipo de maior prevalência. Está presente em 90% a 95% dos portadores dos distúrbios metabólicos e sua incidência aumenta com a idade. O risco de um indivíduo vir a desenvolver o DM2 aos 70 anos é de 11%. Suas manifestações clínicas são variáveis. Muitos pacientes exibem sintomas de hiperglicemia, mas como o desenvolvimento de hiperglicemia é gradual, o indivíduo pode permanecer vários anos sem diagnóstico. Por vezes, ele pode ser assintomático e o diagnóstico se dar mediante exames laboratoriais ou na vigência de um quadro agudo como o infarto do miocárdio.

A nova opção do GLP-1

Existem inúmeras opções para o tratamento medicamentoso do diabetes, sem considerar a indispensável observação de dieta e mudanças no estilo de vida (ver quadro Dieta, Atividade Física e Antidiabéticos, à página 14). Mas há casos em que, apesar da variedade disponível de terapias, o controle glicêmico não é atingido. Além desse fato, a hiperglicemia e o ganho de peso, quando associados à medicação antidiabética, podem comprometer a viabilidade das terapias a longo prazo. É nesse contexto que o tratamento para o DM2 baseado no polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, o GLP-1, tem representado uma nova opção.

untitled-9_juw37vEstudos feitos com portadores de DM2 verificaram ao longo do tempo que esses pacientes exibiam taxas de GLP-1 diminuídas. O polipeptídeo é produzido pelo gene proglucagon das células L do intestino, secretado em resposta aos nutrientes ingeridos na dieta. Seu papel na homeostase da glicose, que é dado pelo efeito incretina, inclui ações como o estímulo  da  secreção de  insulina  dependente  de  glicose  nas  ilhotas  pancreáticas, a lentificação do esvaziamento gástrico, a inibição da secreção inapropriada do glucagon pós-prandial e, em decorrência, a redução do apetite e perda de peso. Detalhamos a seguir as duas classes de terapias incretinomiméticas disponíveis, que incluem os análogos do GLP-1 e os inibidores da enzima DPP-IV (dipeptidil peptidase IV). A DPP-IV atua no nosso organismo na metabolização de alguns peptídeos, entre eles, o GLP-1.

Os análogos do GLP-1

A incretina sintética análoga do GLP-1 humano exenatide, derivada da saliva do lagarto Gila monster (Heloderma suspectum), já teve seu uso aprovado em humanos pelo Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos. As características desse fármaco são a meia-vida de 2,4 horas e a resistência à degradação pelo DPP-IV. Seu mecanismo de ação se dá pela ligação aos receptores de GLP-1 das ilhotas pancreáticas, que é dose e glicose dependente. Produz os mesmos efeitos do GLP-1 humano, como redução da velocidade de esvaziamento gástrico, supressão do glucagon pós-prandial e perda de peso. Uma metanálise publicada em 2007, por Amori e colegas, demonstrou que a substância reduz a hemoglobina glicada em comparação com placebo; ademais, os pacientes que usaram o exenatide também
apresentaram maior chance de atingir as metas glicêmicas.

Seus efeitos adversos incluem náuseas de pequena ou média intensidade. A hipoglicemia leve ou moderada é observada quando a medicação é administrada em conjunto com as sulfoniluréias. Está disponível nas doses de 5 mcg e 10 mcg, administradas por via subcutânea, em duas tomadas diárias. O exenatide LAR é uma versão de longa duração do exenatide e tem uma meia-vida média de duas semanas,  mas  no  momento  ainda  está  em  estudos.  Em  um  pequeno  ensaio  clínico,  essa  medicação pareceu diminuir a hemoglobina glicada e o peso dos pacientes. A náusea é o efeito adverso mais freqüente. A liraglutide, outro análogo do GLP-1 humano, possui degradação mais lenta, o que permite seu uso, por via subcutânea, uma vez ao dia. Em pequenos estudos, esse fármaco pareceu reduzir os valores de hemoglobina glicada, bem como o peso dos pacientes. O efeito adverso mais comum foi náusea, mas vômitos e diarréias também podem ocorrer. Seu uso ainda não está aprovado para a prática clínica.

Os inibidores da enzima DPP-IV

A metabolização de alguns peptídeos, entre eles o GLP-1, caracteriza a ação do DPP-IV no organismo humano. A inibição da enzima poderia, assim, prolongar a ação do próprio GLP-1 humano. Os estudos sobre essa classe de medicamentos ainda estão em curso. A vantagem que eles apresentam é a via de administração, que é oral. O inibidor do DPP-IV sitagliptina já teve seu uso aprovado como segundo agente de escolha para o tratamento do DM2, em indivíduos que não responderam ao primeiro agente, como metformina, sulfoniluréia ou tiazolinediona; ou então, como terceiro agente de escolha, quando a terapia combinada de dois agentes não alcançou a meta glicêmica.

A dose de sitagliptina é de 100 mcg por dia, no entanto esta deve ser corrigida em pacientes com insuficiência renal. Em alguns estudos, esse fármaco pareceu reduzir a hemoglobina glicada, comparada com o placebo. Além disso, mostrou-se efetiva utilizada em associação com a metformina, a sulfoniluréia ou a tiazolinediona. Seu uso está contra- indicado em pacientes com história de hipersensibilidade. A vildagliptina é o fármaco inibidor do DPP-IV aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil. Nos ensaios realizados com a medicação, ela se mostrou eficiente tanto em monoterapia, quanto em terapia combinada com metformina, tiazolinediona e insulina. Seu efeito na queda da hemoglobina glicada foi semelhante ao da sitagliptina

Os inibidores do DPP-IV não parecem influenciar o peso corporal nem produzir hipoglicemia, como efeito adverso. Mas apesar de ser uma classe seletiva para o GLP-1, suas conseqüências a longo prazo ainda são desconhecidas, sendo possível apresentar  riscos  aumentados  quando  a  inibição  da  DPP  IV  for  menos  seletiva.  Embora admita que os incretinomiméticos já são receitados de forma corriqueira em consultórios, o Dr. Osmar Monte, professor de Endocrinologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, adverte que é preciso saber prescrever a medicação.

Se a pessoa tiver uma população pequena de células-beta, por exemplo, não adianta prescrever esse tipo de medicamento, porque ele não teria onde agir. O professor lembra que os incretinomiméticos apresentam efeito terapêutico adequado para um grupo específico de pacientes.

O que estabelecem os consensos

O consenso de 2006 da Associação Americana de Diabetes (ADA) e da Associação Européia para o Estudo de Diabetes propõe, em relação à aplicabilidade clínica dos fármacos disponíveis para o tratamento do DM2, que a terapia com metformina se inicie simultaneamente à intervenção no estilo de vida do paciente. A indicação desse fármaco está associada a sua eficácia, sua ação na redução de peso, tolerância e baixo custo. A insulina também pode ser considerada terapia de primeira linha  para  aqueles  pacientes  que  apresentam  hemoglobina  glicada  superior  a  10%,  glicemia de jejum superior a 270 mg/dL e glicemia casual superior a 300 mg/dL ou cetonúria. Para pacientes com contra-indicações para a metformina, é sugerido o uso de sulfoniluréias de curta duração como, por exemplo, a glipizida.



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